稿件来源：河北共产党员杂志
踏平坎坷始见“金”
——记冀中能源集团华北制药金坦公司研发中心团队
国家一类新药，是指国内外均未上市的创新药，平均研发周期10至15年，临床转化成功率不足10%。
在冀中能源集团华北制药金坦公司研发中心，有一支平均年龄33岁的团队。他们经过持续攻关，将四价诺如病毒疫苗、重组破伤风疫苗等两个国家一类新药项目，以及长效促红素这一生物类似药，从实验室推向了临床审批的关键阶段。
2019年，根据公司发展需要，金坦公司研发中心成立。团队成员有的来自产业技术研究院，有的来自生产车间一线，还有刚走出校门的年轻学子，其中大部分是80后、90后。
在生物医药领域“作画”——长效EPO攻坚，为肾病患者解忧
“如果说化学仿制药是配钥匙，照着样子配好就能开锁；那么生物类似药则是临摹名画，不仅要形似，还要神似。”金坦公司研发总监李岩异用这样的比喻，道出了生物药研发的难度。
作为分子量是化学药千倍以上的复杂大分子，生物药对生产工艺的精密度要求极高，而金坦公司目前正在攻坚的长效促红细胞生成素（EPO），正是这一高难度领域的代表品种，目前已顺利进入三期临床阶段。
促红细胞生成素（EPO）是慢性肾脏病患者的核心用药，与已上市近20年的短效EPO相比，长效EPO可将给药频次从一周三次大幅优化至每7到15天一次。
然而，研发之路并非坦途。去年9月，临床试验找不到对照药品，研发工作一度陷入停滞。为让患者能用上优质平价的国产替代药，研发团队没有放弃。“我们想尽一切办法，最后从国外采购到对照药品，才保证了试验的推进。”金坦公司副总经理张红霞说，团队目前正全力以赴推进临床试验，力争早日实现临床替代，让高品质、可负担的生物药惠及更多慢性肾病患者。
在无人区里“创作”——创新疫苗攻坚，填补国内技术空白
如果说研发生物类似药的难点在于“复刻”，那么他们正在攻关的疫苗项目，则像是在一片无人区里“创作”。四价诺如病毒疫苗、重组破伤风疫苗，这两个国家一类新药在全球范围内，尚无同类产品上市。
新药研发，始于关键核心技术的突破。团队在研制国家一类新药重组破伤风疫苗时，首先面临的挑战便是基础原料——菌体的产能限制。
菌种被誉为“生物药的基石”，然而最初的工艺采用低密度发酵，产出的菌种不仅难以满足实验用量，更成为产品上市路上的“拦路虎”。
“我们必须拿到更高的产量！”菌种培养负责人吕娜带领团队，向难度更高的“高密度发酵”技术进军。发酵推进过程中，菌体湿重提高了8.3倍，目的蛋白占比却原地踏步。团队没有气馁，转而从培养基的碳源、氮源、无机盐入手，逐一优化。
一个关键发现浮出水面：葡萄糖作为碳源时，不能有效促进目标抗原的产量；更换为其他碳源，显著提升了抗原的产量。通过两批次小试研究，目标抗原表达量从18%跃升至28%。
“高密度发酵的优势是不仅提高效率、降低成本，还简化了生产工艺。”吕娜说。应用这项技术后，每批次抗原产量提高了近13倍，为产品报批上市按下“加速键”。
实验室里，分离纯化组的庞晓敏拿起一管乳白色液体，进行诺如病毒颗粒提纯实验，“核心目标就是将目标抗原从杂质中精准提取。”
1992年出生的庞晓敏，硕士研究生毕业后便来到华北制药金坦公司。国家一类新药四价诺如疫苗的研发，从2019年持续到2022年，整整3年时间里，庞晓敏都在与工艺参数“死磕”。“4个亚型，相当于4个独立的产品，它们既有相似之处又各有特性。”她回忆道，最艰难的莫过于摸索参数的阶段：“我先以A亚型为基础设计一套工艺，再验证它是否适用于B、C、D亚型，如果B亚型不符合，就单独为B优化方案，等B的方案成熟了，再回来调整A的参数，来回反复打磨，容不得半点马虎。”
疫苗研发生产，分小试、中试、工业化生产3个阶段。小试成功只是第一步，真正的考验是中试放大环节。“理论上可以成比例放大，但实际操作中，不是简单的等比例换算就能实现。”最让庞晓敏难忘的，是2022年夏天的那场“硬仗”。
8月，正值酷暑，潮湿闷热的天气里，诺如疫苗原液极易降解，哪怕是中间储存环节的一点疏忽，都可能导致整个批次原液报废。为了避开湿热环境的影响，保证原液质量，庞晓敏连续奋战了36个小时。从发酵罐出料到原液提取，十几个小时里，她始终坚守在岗位上，寸步不离。原本需要3天完成的中试流程，被她压缩到了一天半，“当时就想着赶进度，只想尽快把这个硬骨头啃下来。”这份韧劲，贯穿了她与工艺参数“死磕”的每一天。最初，原液的纯度只有80%，正是靠着一次次调整参数、一遍遍优化方案，最终将纯度提升至98%以上。看着工艺流程从反复无常到逐渐定型，所有辛苦最终都化为了工艺突破带来的成就感。
为创新“守好底线”——佐剂吸附与质控攻坚，筑牢用药屏障
如果把疫苗比作是一颗子弹，佐剂则是子弹中的火药，负责助推子弹射出，击穿天然免疫的屏障。“佐剂顾名思义就是‘辅佐’的意思，能帮助抗原更好地激发人体免疫反应。”制剂药效组组长张永红介绍，提纯后的原液需要加入佐剂完成吸附才能发挥更大效用。其中，四价诺如疫苗包含4种抗原，不同抗原特性各异，仅吸附工作环节就面临诸多挑战，为了确保疫苗质量，团队必须通过动物实验，全面考察疫苗的免疫效果——包括免疫效果检测方法的开发、制剂剂量的把控，都要逐一验证。
回望研发历程，张永红感慨万千：“工作成效看不见、摸不着，只能通过检测数据来判断，过程中经常会陷入特别失望、甚至绝望的境地，有时候觉得这个难题根本解决不了，可就在快要放弃的时候，又会出现一个小突破。”她坦言，研发就是不断在失败中成长，“每解决一个问题，每实现一个新突破，就觉得特别有意义，所有的辛苦都值了。”
1990年出生的贾思凝所在的质量检测组是守护疫苗安全有效的“最后一道防线”。贾思凝的工作范围覆盖公司所有产品的质量研究。她说：“工作中最困难的莫过于方法建立，没有现成的检测方法，我们只能参考药典中类似产品、相关文献，或是借鉴合作方提供的思路，再结合我们样品的特性，一点点摸索建立。”
质量研究工作贯穿研发全过程，工作量常年居高不下。贾思凝介绍，稳定性检测涉及长期稳定性、加速稳定性、高温、光照等多个维度，不同节点都要取样检测，样品量很大，“仅长效促红细胞生成素项目，从2020年到现在，我们就全程跟踪检测，一年下来大概要检测几百个样品。”
“疫苗生产是一项环环相扣的系统工程，上下游的顺畅衔接至关重要。”张红霞表示，从发酵、纯化到制剂，从吸附、动物实验到质量评价，从参数摸索到工艺放大，每一个环节都紧密相连，缺一不可。这支团队既传承了华药高标准、严要求的优良传统，又充满活力、朝气蓬勃。“努力把生物医药产业发展的命脉牢牢掌握在自己手中，这是我们共同的目标。”张红霞说，“逐梦创新药，我们一直在路上。”
（何晁）